30 نوامبر 2023- وقتی زنان مبتلا به دیابت باردار می‌شوند، نه تنها با چالش‌های معمول بارداری و مادر شدن قریب‌الوقوع مواجه می‌شوند، بلکه با یک آمار ترسناک نیز مواجه می‌گردند: احتمال داشتن نوزادی با نقص قلبی مادرزادی در آنها پنج برابر بیشتر است.
اکنون محققان مؤسسه ی گلادستون علت این امر را کشف کرده‌اند و سلول‌ها و مولکول‌هایی را که در قلب در حال رشد جنین در زنان مبتلا به دیابت دچار مشکل می‌شوند، شناسایی کرده‌اند. آنها دریافتند که زیرمجموعه کوچکی از سلول‌هایی که قرار است بخشی از آئورت قلب و شریان ریوی را بسازند، دارای سطوح غیرعادی بالایی از فعالیت اسید رتینوئیک هستند که آنها را وادار می‌کند بیشتر شبیه سلولهای موجود در جای دیگری از قلب رفتار کنند.
این مطالعه که روی موش‌ها انجام شد و در Nature Cardiovascular Research منتشر گردید، در نهایت می‌تواند به مداخلاتی منجر شود که احتمال ناهنجاری‌های قلبی را در نوزادان متولد شده از زنان مبتلا به دیابت کاهش می‌دهد. همچنین راه را به سوی تحقیقات مشابه بر روی مجموعه متنوعی از دیگر نقایص مادرزادی ناشناخته هموار می کند.
دکتر Deepak Srivastava، مدیر مرکز سلول های بنیادی رودنبری گلادستون و استاد اطفال و بیوشیمی و بیوفیزیک در مرکز پزشکی UC سانفرانسیسکو(UCSF)، گفت: ما می دانیم که تعدادی از عوامل محیطی، از جمله دیابت مادر با نقایص مادرزادی مرتبط هستند، اما تاکنون نتوانسته ایم مکانیسم ایجاد این نقایص را درک کنیم. این نوع مطالعه ی مدرن و تک سلولی می‌تواند این مکانیسم‌ها را آشکار کند و در نهایت به ما در طراحی مداخلات درمانی برای کاهش خطر نقص‌های مادرزادی کمک نماید.
میلیون ها سلول قلب
در موش ها و جنین های انسان به طور یکسان، میلیون ها سلول باید به سیگنال های شیمیایی دقیق، هر کدام در مکان و زمان مناسب پاسخ دهند تا قلب تپنده ای را ایجاد کنند. اگر حتی تعداد کمی از سلولهای جنینی، سیگنال‌های مولکولی اشتباهی را دریافت کنند، قلب یا رگ‌های خونی آن حوالی می‌توانند به اشتباه رشد کنند و منجر به نقص مادرزادی در قلب شوند. اما با توجه به تعداد زیاد و پیچیدگی سلول‌ها، تعیین این که چه اشتباهی در هر مورد از نقایص مادرزادی قلبی رخ می دهد کار بسیار دشوار و دلهره آوری است.
دکتر توموهیرو نیشینو، محقق فوق دکترا در گلادستون و نویسنده ی اول این مقاله، گفت: بیماری مادرزادی قلبی، شایع ترین نقص مادرزادی است و بار اجتماعی زیادی را به همراه دارد و می تواند برای بیماران و خانواده ها کاملاً ویرانگر باشد. اما بدون درک دلایل دقیق این نقص ها، واقعاً هیچ کاری نمی توانیم برای جلوگیری از آن انجام دهیم.
محققان می‌دانند که یکی از شایع‌ترین علل غیر ژنتیکی نقایص مادرزادی قلب، دیابت نوع 1 یا 2 مادر قبل از بارداری است. این دو نوع دیابت با دیابت بارداری که در اواخر بارداری و معمولاً پس از تشکیل قلب کودک ایجاد می شود، تفاوت دارند.
آزمایشگاه دکتر سری واستاوا، برای آگاهی از اینکه چگونه دیابت مادر در ایجاد نقص های قلبی نقش دارد، بر روی مدلی از موش های دیابتی با نرخ بالای نقایص قلبی در فرزندان، تحقیق کردند. محققان بیش از 30هزار سلول مختلف را از قلب در حال رشد جنین هایی که در موش های دیابتی رشد می کردند، جمع آوری کردند. سپس، محققان پیکربندی سه بعدیDNA و سطوح مختلف مولکول‌هایmRNA -که پروتئین‌ها را کد می‌کنند- را در هر سلول جداگانه، تجزیه و تحلیل نمودند. این آزمایش‌ها با هم، تصویری از چگونگی استفاده از مواد ژنتیکی توسط سلول‌ها برای دیکته کردن عملکردشان را ترسیم نمود.
دکتر سری واستاوا توضیح داد: همراهی این دو نوع داده به ما اجازه داد که نه تنها تفاوت سلول‌ها را در هنگام مواجهه ی جنین با دیابت مادر بررسی کنیم، بلکه همچنین چیزی را که ممکن است این تغییر را سبب شود، تعیین نماییم.
یک محرک مولکولی
هنگامی که محققان به نحوه بسته بندی DNA در ساختار سه بعدی محکم آن نگاه کردند - که نکاتی را در مورد اینکه کدام بخش از مولکول DNA به طور فعال توسط یک سلول استفاده می شود، ارائه می دهد- بیش از 4000 تفاوت را بین موش هایی که به طور طبیعی در حال رشد بودند، با جنین هایی که در معرض دیابت مادرانشان بودند، پیدا کردند. با کمال تعجب، 97 درصد از تفاوت‌ها در دو زیرمجموعه ی کوچک از سلول‌ها دیده شد که یکی از آنها بخش مهمی از قلب را تشکیل می‌دهد که آئورت و شریان ریوی و حفره‌های قلب را جدا می‌کند و دیگری در رشد صورت نقش دارد- ناحیه دیگری که تحت تاثیر دیابت مادر قرار می گیرد. در زیرمجموعه‌ای از سلولهای قلبی که تحت تأثیر قرار گرفته بودند، فعالیت ژنی به نام "ALX3" که فعالیت بسیاری از ژن‌های دیگر را کنترل می‌کند،بالاتر از حد معمول بود.
دکتر سری واستاوا گفت: این زیرمجموعه از سلول‌ها قبلاً هرگز به‌عنوان سلولهای متفاوت از سلولهای اطرافشان شناخته نشده بودند، بنابراین بسیار شگفت‌انگیز بود که ما کشف کردیم که این سلول‌ها به طور انتخابی در برابر دیابت مادر آسیب‌پذیر هستند و مسئول نقص‌های مشاهده‌شده می باشند.
محققان در ادامه نشان دادند که این زیرمجموعه از سلول‌ها دارای سطوح بالایی از فعالیت مولکول رتینوئیک اسید هستند که به خودی خود باعث نقص مادرزادی می‌شود. معمولاً سطوح بالاتر رتینوئیک اسید فقط در سلولهای قسمت پایینی یا خلفی ناحیه ی سازنده قلب یافت می‌شود. در جنین های در معرض دیابت مادر، سلول های پیش ساز بخش قدامی قلب که به آئورت و نواحی شریان ریوی تبدیل می شوند، تحت تاثیر قرار می گیرند تا بیشتر شبیه سلولهای خلفی رفتار کنند که احتمالاً همین امر باعث ایجاد نقص‌های مشاهده‌شده می‌گردد.
تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود دیابت مادر چگونه سطوح رتینوئیک اسید را تغییر می‌دهد و چرا زیرمجموعه‌های تازه کشف‌شده از سلولهای قلب مستعد افزایش سطوح رتینوئیک اسید هستند. اما درک اولیه ی مولکولی از آنچه که باعث ایجاد نقص قلبی می شود، مسیری رو به جلو ارائه می دهد.
این مطالعه همچنین الگویی برای نحوه استفاده از تحقیقات پیشرفته ی تک سلولی برای مطالعه گسترده‌تر ارتباط بین عوامل محیطی و نقایص مادرزادی ارائه کرد. از همین نوع آزمایشات می‌توان در سایر اندام ها و برای مواجهه‌های دیگر، مانند داروهایی که باعث نقص مادرزادی می‌شوند، استفاده نمود.
دکتر سری واستاوا، گفت: هدف در نهایت این است که بتوانیم درمانی را به مادران ارائه دهیم که خطر ابتلا به این نقص‌های مادرزادی را در نوزادانشان کاهش دهد.
منبع: